由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第67期演讲2025年8月23日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自中国农业大学领军教授 博士生导师、教授朱奎出席，并以《对话自然——“躲猫猫”，细菌与人类的博弈》为题发表演讲。
演讲实录：
大家好，非常高兴能有机会在这里与大家分享一点我们的工作。
我们为什么要做这件事？其实我们身体内部存在着非常微小的细菌，它们处于微米尺度，说白了，我们的肉眼是根本看不见的。必须借助显微镜放大一百倍甚至更高倍数，才能看清它们。但这些微生物恰恰每天都与我们共生共存。
我之所以用“躲猫猫”这个词，是因为我们成年人可能不再喜欢这个游戏，但孩子在某一个成长阶段都特别喜欢躲猫猫——孩子也许没有知识，但他们有智慧，对不对？微生物或者细菌是不是也这样呢？正是出于这个思考，我们开始了相关研究。
后来，我们观察到了一个很有意思的现象，也由此引出了后续一系列的工作。我们研究的大背景就是“超级耐药菌”，而近几年超级耐药菌的话题稍有淡化，但它始终是全球公共卫生安全的重大挑战之一。耐药菌的出现导致了一个严重问题：过去我们闹肚子或咳嗽时，吃一点药就能很快康复；但现在由于耐药性，即使服用大量药物，也往往难以奏效。
耐药性的本质来源于细菌。中国人做事讲究追本溯源，要想理解当前的困境，就必须了解过去发生了什么，才能看清现象、预判未来趋势。因此，我简单为大家梳理一下抗菌策略从古至今的发展。
所谓“古”，我们可以从盘古开天地说起。其实早在人类出现之前，微生物就已经存在。在缺乏现代科学的早期，主要采用的是传统疗法。举个例子，《三国演义》中华佗为关羽治疗箭伤的一段：箭头有毒，毒已入骨，右臂青肿、不能运动。用现代科学解释，其实就是箭头带有细菌，插入骨头导致感染发炎。华佗所做的清创手术，可以看作是一种物理疗法，即切开清理、消毒去脓——这在当时是最有效的治疗方式。
此后无论东西方，大致都经历了相似的发展过程。直到约120年前，也就是上个世纪初，随着微生物学和病原学的建立，人们开始采用血清学疗法，比如注射抗体应对狂犬病或蛇毒，以及后来婴幼儿接种卡介苗，甚至现在大家常喝的酸奶中的益生菌，都属于生物疗法。这一方式在20世纪30年代之前非常主流。
30年代后，化学合成药物逐渐成为抗菌治疗的主力，例如氟哌酸、磺胺、链霉素等。这一切得益于“化疗之父”Paul Ehrlich（保罗·埃利希）提出的化学疗法理论，他也在1908年获得了诺贝尔奖。
有了理论、方法和化合物，治疗细菌感染似乎应该变得简单。比方说，生病就像身体“上火”了，抗生素则如同水枪或消防栓，一喷即可解决。但事实远非如此简单，其背后涉及非常复杂的生物学机制。如果详细讲解机制，小朋友可能会听不懂甚至睡着。
所以我们换一个思路。尼采有句话：“杀不死我的，使我更强大。”把这句话还原到细菌世界中也非常贴切：细菌有智慧，只是没有知识。我们小时候都做过一道数学题：一个水池，一个进水口、一个出水口，一边注水一边放水，问何时能装满？其实细菌的抗药机制就是这样——当你用药物杀它，它首先想的是如何把你“排出去”，不让你进来；如果进来了，就启动“泵出”机制；甚至在药物进来之前，它就分泌酶将其水解；最后实在没办法，就突变自身靶点蛋白或改变位置。本质上，就像我们小时候做的那道数学题。
2016年9月我回国，至今差不多十年。刚回国时我就在想，如果继续做这方面研究，我们依然沿用西方科学自文艺复兴以来所形成的“还原论”，即将复杂系统拆解为单一要素进行研究。例如在微生物或病原治疗中，我们遵循的是德国科学家科赫提出的“科赫法则”。
但这与中国传统医学中的系统论思想有所不同。中医强调整体观念，即“驱邪扶正”：驱邪针对的是病原微生物，扶正则调节身体免疫机能。我个人理解，“驱邪”正好对应科赫法则的思路。在此基础上，我们进一步思考：细菌究竟与宿主细胞之间发生了怎样的互动？
宿主非常复杂，我们是多细胞、多结构、多器官的生物。回归本质，首先要看单个细胞在细菌感染时发生了什么。在单细胞水平，我们观察到了一个“躲猫猫”的过程：细菌识别要感染的细胞，就像人进入房间一样，先到门口、开门、进去，然后躲在里面建立自己适宜的小环境。
我们与浙江大学的一位老师合作，发现了一种叫做“耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌”（CRKP）的细菌。该菌在ICU中感染了一位住院数年的病人，反复出现“用药则菌消、停药则感染”的现象。通过实验，我们发现这些被绿色荧光标记的小细菌会躲进细胞内部，等药物浓度下降再跑出来。
后来，我们将这一机制进一步细化，并借用希腊神话中的“特洛伊木马”或华北抗战时期的“地道战”来比喻——当外界压力过大，细菌会选择躲藏、转移，以避免正面冲击。我们还发现其他多种细菌也存在类似机制，说明这并非个例。
随后，我们深入研究了细菌进入细胞后如何生存和致病，包括它们如何重塑细胞骨架、改变运输路线、干扰细胞警报系统等。这就好比一个人搬进新房间，总得先搞装修，让环境更适合自己居住。
我们也可以通过强化机体免疫细胞（如清道夫细胞、炎症细胞）来加速清除细菌。但有时药物也会“杀敌八百，自损一千”，就像战术中的“刀可伤人，甲可伤心”：如果敌人盔甲坚固、刀枪不入，反而会摧毁我方的自信心。面对超级细菌，无药可用才是最危险的。
于是我们进一步提升研究层级：从单细胞到多细胞，再到组织层面。人作为多细胞生物，细菌在其中如何发挥作用？我们自建模型，甚至生成了类似太极八卦的“双鱼图”细胞图案，反思细菌在多细胞环境中的分布规律。
我们以消化道和呼吸道为例，这两个部位常接触外界，易受感染。通过在组织层面培养细胞并构造不同几何形状（如圆形、三角、五角星、十字架等），再让细菌感染，发现细菌总是倾向于分布在边缘区域。
这一“边界效应”类似于路边的小草往往长得更茂盛，可能由于通风、营养等因素造成。在细菌感染中，同样存在此类规律。
一开始我们推测，是否细胞也在“舍车保帅”，牺牲外围、保护中央？但验证后发现并非如此。是否细菌专挑“软柿子”捏？同步化细胞后，仍不是主要原因。疫情时期，我们有更多时间静心思考，最终发现这是一个典型的交叉学科问题——细胞在不同图案中的生物力学特征存在差异。
我们以往过于关注生物、化学因素，却忽略了物理因素。其实人体中物理因素占比很大，比如牙齿硬、皮肤软、脑组织更软。最终我们发现外围细胞因机械力更大，更易被感染。于是我们联想到机械感应蛋白——例如Piezo蛋白（2021年诺贝尔奖获奖成果），并很快在机制上理顺了这一通路，相关论文也顺利发表。
这一发现为我们提供了抗感染的新视角：不仅要基于生物学，还要纳入物理因素，甚至早于化学和生物因素的发生。虽然目前仍处于起步阶段，但这对未来药物研发和治疗策略具有重要启示。
发现问题很重要，但解决问题更关键。我们思考如何让药物精准找到“躲猫猫”的细菌，就像为导弹安装制导系统。基于细菌喜欢分布在机械力较大区域这一发现，我们想到在组织层面实现精准投递。例如肠道黏膜表面的微绒毛与隐窝，正是细菌藏身之处。我们将药物精准送达这些位置，实现对临床常见耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌）的有效治疗。
当然，这还处于科学验证阶段，尚未推向临床。但这一思路为实现精准诊疗提供了理论基础，包括精准定位和精准治疗，这也是当前医疗的一大方向。
最后简单总结，我们与细菌的博弈，其实是一个共同进化的过程。细菌早于人类存在，在微生物学家眼中，人不过是一个“行走的菌落”，体内细菌数量远超过人体细胞数量。通过这段研究，我个人也更进一步理解了科学：科学是我们与自然对话的方式，通过这种交流，我们理解世界万物运行规律，探索大自然。
最终我们认识到，人与细菌的感染关系不是“零和博弈”，我们更要学会和谐共处，“和”是一种智慧。谢谢大家！
