由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第68期演讲2025年10月25日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自北京生命科学研究所 清华生物医学交叉研究院 王伟研究员出席，并以《重启封印的再生能力 开启未来的永生》为题发表演讲。
演讲实录：
我是来自北京生命科学研究所的王伟，我今天给大家带来的主题是“重启封印的再生能力”。
大家对器官再生这个概念，应该不是特别陌生，因为我们在生活中经常会看到像壁虎断尾再生这样一个现象，壁虎在感知自己有危险的时候，它会自动切除自己的尾巴，然后这个尾巴经过一个月或两个月的时间，就可以完美的再生回来。
这样一个现象也正是我们人类所梦寐以求的一个再生能力——器官再生。
我们为什么要研究它？主要是因为我们在日常生活中，也会经过意外、衰老或者是疾病等，各种因素造成我们的器官的损伤，或者是器官功能的衰退，而这种衰退或者是功能的丢失，会造成我们生活质量的严重下降，甚至会严重威胁到我们的生命。但是我们自己却没有办法像壁虎这样，完全通过组织自身的自愈。
但是在自然界中，总有一些生物给我们提出了完美的解决方案，这种完美的解决方案就是全身性再生。
什么是全身性再生呢？
以涡虫为例，它是一个非常经典的器官再生的模型。如果我们把涡虫给砍上两刀，它会形成三个不同的片段，每一个片段都可以完整再生成一个独立的个体，这就是全身性再生的。它非常独特的地方就在于，你可以针对这个动物进行任何你能想象得到的损伤方式，它都可以完美地修复回来。
当然涡虫也不是无所不能，当你把它打成单细胞的时候，它就丧失了这种再生能力。
但是在自然界中，一山总比一山高，有另外一种生物，就是水螅。
这个生物其实也是最早再生实验科学里面使用的一个动物。在18世纪40年代的时候就已经被用来作为器官再生的模型。
这个动物，它的强大之处在于，你可以把它打成单细胞，这些单细胞还可以再重新聚集在一起，然后经过再生的过程，形成一个完整的个体，这种再生能力几乎就已经是接近无限的再生能力，而且因为拥有这种无限的再生能力，所以水螅的个体，一般情况下也无限接近永生，这正是我们梦寐以求的能力，我觉得也是再生医学里最具魅力的一个地方，也是充满了憧憬和希望的一个领域。
但是现实总是残酷的，因为当我们回到现实生活中，我们就会发现，这样一个在我们看来，应该对个体生存极为有利的能力或者是性状，但是它在物种演化过程中，逐渐被选择丢失掉。
比如说以后口动物为例，包括我们人类，我们可以看到非常低等的生物，比如说像海星，它就可以进行我们刚才所说的全身性再生，身体的任何一个部位丢失掉之后，完全可以产生一个新的个体。
但是所有的这些脊椎动物，随着物种的演化，结构、功能变为复杂之后，所有的脊椎动物几乎完全丢失了头部的再生能力，也是只要头丢掉了就不能再生了。
但是我们也知道脊椎动物里面也有一些很重要的动物，保留了一些器官再生能力，特别是一些内脏器官，还有一些肢体的再生能力，比如说鱼类，还有蝾螈，这就是大家比较熟悉的。但是像高等的动物，像灵长类和鸟类，它几乎丢失了多数的再生能力，只保持了像肝脏这种内脏器官的一些再生能力。
我们就再问一个大家可能都能想得到的非常重要的科学问题，为什么这样一个非常有用的再生能力，在物种演化过程中会被选择掉呢？我们是否可以在未来重新获得这种再生能力？这是我们比较关心的重要的科学问题。
在回答这个问题之前，我想先给大家简单介绍一下器官再生的必要条件，以及基本的细胞来源。
器官再生，我们用一个大家都能理解的例子，就是重建一个破损的房子可能会更容易理解。
我们要重建一个房子，第一件事情就需要有一个原来房屋的图纸，器官再生也是一样的。当我们拥有这样一个图纸，受到了损伤之后，第一件事情就是进行组织完整性的识别，知道什么地方丢失了多少，然后就可以进行伤口愈合，进而启动再生程序，重建丢失的组织。
最后最重要的一点，再生不能一直再生长，因为一直生长，你长出一个跟原来完全不一样的，或者特别大或者特别小的组织，对再生来说都是不完美的，所以它需要一个再生的终止。
从细胞的来源来上，细胞来源相当于什么？就相当于我们在建房子的时候用的砖块，根据不同的来源，器官再生可以分为干细胞介导的再生，大家可能都是比较熟悉的，比如说像涡虫的再生和鹿角的再生，它是依赖于干细胞的；
然后还有依赖于细胞“去分化”介导的器官再生，这一类其实也非常重要，就是已经进行了终末分化的细胞，它重新再回到干细胞和祖细胞的状态，进入细胞周期进行增殖，来完成未来组织的重建。
这两种不同的再生细胞来源，对我们来说，在不同的物种里面，它使用的情况也都不太一样，比如说心脏再生和肢体再生，基本上是依赖于去分化介导的再生的方式。
再生能力的这种变化，我们不得不去问，再生能力的起源到底是什么？目前领域里有两种假说。
第一种是基于独立起源，也就是说认为再生能力是在物种进化过程中适应环境，独立进化出来的一种能力；
第二种假说是认为器官再生能力跟发育有关系，它是拥有最后共同再生祖先的一个状况，所以它是多细胞生物与生俱来的一种能力。
当然随后在物种适应环境过程中，慢慢的部分动物维持了这种再生能力，而另外一部分动物又丧失了这种再生能力。
这两种假说目前在领域里还没有最终的定论，到底再生能力是怎么来的？
早在十年前，我还在美国从事博士后研究的时候，就开始思考怎么去解决，或者是回答这样一个重要的科学问题。因为这个问题非常看起来非常简单，但实际上解决的时候其实是非常困难的。
我们当时提出了从一个新的角度去解决问题，并且引入了一个新的动物模型，这个动物模型就叫非洲鳉鱼。
非洲鳉鱼，来自于非洲东南部，因为它生存的环境非常的恶劣，所以它进化出了其它很多动物或者是动物模型所没有的一些独特的生物学特性。
因为这个地方旱季时间很长，一年之中可能有10个月都不下雨，所以雨水时间很短，这些生物为了能够更好地适应这样一个环境，它进化出了三个，对我们后期的科学研究很重要的独特的能力。
第一个就是它生长速度快，我想这个大家应该很容易理解，因为在这种状态下，水没了，鱼自然也就活不了，如果生长不够快的话，它很快会死掉。所以这个鱼在野外正常情况下，它只需要两周就可以从单细胞变成完全性成熟的个体。当然我们在实验室里需要大概一个月时间，没有办法重复野外的现象，大概率可能是跟它吃的东西有关系；
也是因为它生长速度极快，所以它的寿命也非常短，它是目前全世界，在实验室里能够饲养的动物里面寿命最短的脊椎动物，因此特别适合用来作衰老研究，它平均寿命大概是3~5个月；
另外还有一个非常重要的特征，就是它可以自发的休眠或者是叫自发的治愈。为什么？当没有雨水的时候，鱼把这个胚胎产在泥里面，然后进入一个休眠状态，在实验室里，我们现在发现它可以休眠5~6年，也就是说今天你把它保存起来，5~6年之后，再想起它的时候，你把它唤醒，它重新又可以继续发育，继续进行生殖，完成它的生命周期，并不影响它的生殖能力，也不影响它的衰老。这可能就是我们大家经常所说的，星际旅行里面非常重要的一个技能，对吧？它就有这样的一个能力。
也正是因为这样一个不起眼的小鱼，让我们在很多年前，提出了一个领域里跟现在不一样的一个假说，关于器官再生能力演化的驱动力的假说——再生增强子的假说。
什么是再生的增强子？这个是区别于基因组里面我们大家比较熟悉的编码DNA的，一段非编码DNA序列。这一段序列，它在正常情况下它是没有活性的，只有在机体受到损伤之后，它才会有活性，它可以去激活再生过程中必须要被激活的这些关键的基因。
而这种非编码DNA，我们知道在进化过程中，它的变化速度或者是突变的速度是非常的快，所以会导致这些DNA一旦发生了变化，进而引发关键基因表达的变化，特别是在损伤之后，从而影响到这个器官再生能力的变化。
当然当年我们在提出假说的时候，其实我们并没有真实的例子，一个特定的器官去证明，确实是通过这种方式来实现再生能力的这种改变。
所以在2021年回国之后，我独立建立了我们实验室的时候，我们开始思考这个问题。
我们在想通过什么样的一个器官，可以帮助我们回答这样一个重要的科学问题。
我们在思考这个问题的时候，其实我们在想，我们不能用现在大家比较关心的，比如心脏、还有中枢神经系统，因为它非常的复杂，我们需要一个更为结构相对简单的一个器官，而且这个器官要容易观察，容易操作，并且最重要的一点就是，它需要具有再生能力的多样性，因为这样，我们才能利用自然界给我们提供的这些事例，去寻找这背后的关于再生和再生能力变化的底层的逻辑。
经过大量的文献调研及思考，我们还真找到了有这样一个器官，那是什么器官？
这就是我们大家都有的——耳廓，我们可以看到这是一个相对比较简单的结构，对吧？它看起来就不复杂，同时它仍然是具有比较复杂的细胞类型，比如说它拥有表皮、真皮、肌肉、软骨，甚至是脂肪组织，它是一个既简单又复杂的结构，同时很重要的一个特征，就是它在自然界中具有多样性，这种所谓的多样性，就是我们可以看到它的形态、大小以及在各个动物里面，它的朝向都不一样，更关键的是，它的再生能力也具有多样性。
怎么说？我给大家展示了几乎所有的哺乳动物的主要分支，我们可以看到，耳廓这样一个结构，最开始进化，其实它的主要的目的是用来更好的收集环境中的声音，让个体能够更好的判断它的敌人或者它的猎物在什么地方。
但不是哺乳动物上来就有这个结构，比如说最原始的鸭嘴兽，它就没有这个结构，后期有袋类来了，开始进化出了耳廓这样一个结构，但是这个时候其实它并没有再生能力，直到胎盘类动物，是哺乳动物里面进化最成功的一类动物，有大量的物种的种类。
我们可以看到有很多可以再生的这些动物，比如一部分的蝙蝠，还有山羊、猫，另外和我们人关系比较近的，比如说兔子，还有非洲的刺鼠，可以再生，但是大鼠、小鼠以及非人灵长类，像猴子，都不能再生，这就给我们提供了非常好的一个再生多样性的一个例子，我们就可以寻找这背后再生能力进化的底层的逻辑。
在研究过程中，我们当初选择了几种我们最容易接触到的动物，比如说兔子，很容易接触到，还有实验室经常使用到的小鼠。
兔子给它耳朵上打一个洞，它在30天就可以进行修复，但是小鼠，你打一个类似的洞，即便是三个月，它仍然是一个洞，它完全没有办法修复这种损伤。
我们经过多年的研究，发现决定这样一个再生与不能再生的背后的一个关键的基因，那就是视黄醛脱氢酶，或者叫Aldh1a2，这样一个基因。当你在小鼠的耳廓里面重新激活这样一个基因表达的时候，你就可以让小鼠重新再获得这种再生能力。
并且我们发现，这种基因的激活也是完全符合在进化过程中基因表达的基本情况，比如说这个基因，它就是在兔子的再生过程中会高表达，我们可以看到非常强的这种红色的信号，但是在小鼠里面，基因在损伤之后完全不能表达，这就完美印证了这个基因，是它的不表达可能跟不能再生有密切的关系。
这是一个什么样的基因？
其实这就是一个我们大家非常熟悉的，维生素A 信号通路里面的关键的限速合成酶。
维生素A，我们大家应该都非常的清楚，它有两个重要的功能，第一个是直接参与感光的功能，这是维生素A自己直接参与，另外一个维生素A更重要的或者是更广泛的功能，它是需要进入体内之后，被加工成一个活性分子，叫视黄酸。
视黄酸可以一方面直接进入细胞核里面，启动下游的基因转录，从事一系列的生命活动里的调控，另外一个，当然视黄酸也可以被细胞里面的降解酶直接降解掉。
视黄酸合成酶，如果说是决定小鼠不能再生的这样一个关键的机制的话，我们猜测，如果我们直接给小鼠或者是大鼠，提供视黄酸的话，理论上我们应该可以得到一样类似于激活基因的这样的功能，可以让小鼠完全获得这种再生能力。
于是我们做了这样一个很直接的实验，我就发现，确实是如我们所料，给小鼠直接注射视黄酸，它马上就可以恢复器官再生的能力。
当然如果你只是给它吃维生素A就没有用，因为维生素A必须要转化成活性的分子，它才能够起到真正的调控再生的作用。
同时我们发现，视黄酸信号通路，其实这一个信号，它在机体的各个组织里的损伤修复过程中起到非常重要的作用，比如说中枢神经系统里的突触的修复、肺的修复，还有斑马鱼的心脏的再生，肠道的再生以及肝脏的再生，还有皮肤的修复，以及我们比较熟知的蝾螈的肢体修复，它都需要这个信号通路的参与，没有这个信号通路，是没有办法进行正常的器官再生的。
当我们给不可再生的动物，比如说小鼠，给它提供视黄酸的时候，它就可以完全恢复丢失的组织。
这里可以看得到，软骨可以完全的修复，甚至是外周神经系统都可以完全修复，这是非常神奇惊叹的。
当然，如果我们把视黄酸提供给其他不能再生的动物，比如说大鼠，因为它也不能再生，我们一样也可以让大鼠重新获得这种再生能力；如果你去用药物阻碍兔子的视黄酸的合成，我们就可以阻碍兔子的器官再生。
这说明，视黄酸至少在耳廓再生过程中，确实是起到了一个分子开关的重要作用。
你可以通过调节开关，让不能再生的物种获得再生能力，同时如果你关闭这个开关，就可以让可再生的物种丧失再生能力。
大家可能会想，耳廓这样一个组织，可能它不是我们生命中最关键的器官，它肯定是没有心脏，没有中枢神经系统，像脊髓这么重要，但是这项研究我觉得它最重要的地方，就是它给我们指明了一个新的方向，就是器官再生，是拥有器官再生能力的一个分子开关的存在，当我们知道了有这样一个分子开关的存在，我们就可以针对其他的器官，去寻找类似的这种分子开关，比如说中枢神经系统，对吧？
当然这种更为复杂结构，功能上更为复杂的器官，要让它获得重新获得再生能力，这个过程更为复杂，很有可能不止一个开关，这就像我给大家展示的，要想点亮这一盏灯，有这么多的开关，你可能只是打开一个，并不能让这盏灯点亮，但是如果你把所有的断开的这些开关，重新再打开的话，这盏灯很有可能就会亮起来。
对，这也是我们实验室现在正在加速研究的一个重要的研究方向，那就是探索脊髓再生的分子开关。
脊髓再生，虽然高等动物，包括我们人类，自己不能修复，但是低等的鱼类，还有蝾螈，甚至像最低等的七鳃鳗，它们是有强大的脊髓再生的修复能力，一生中可以经历多次的脊髓损伤以及修复。
我们如果能够利用好自然界给我们提供的这些有超能力的生物，那么很有可能在未来的某一天，我们就可以窥探到脊髓再生能力背后的关键的机制，我们可以利用这些学到的新的知识，应用在人类的再生医学上。
当然最后我想跟大家讲的是，虽然说再生医学这条路还很远离，我们真正人体的器官再生可能还有很长的距离，这个路也很艰难，但是今天我们已经看到了希望。
什么是这个希望？我们人的基因组里面，其实是拥有编码所有的器官再生所需要的这些关键基因，我们为什么不能再生？我个人的观点是，我们之所以不能再生，是因为在损伤之后，这些关键的基因没有办法在正确的时间，正确的地点被激活，如果我们通过再生医学的手段，比如说利用组织工程、细胞及基因治疗的这些手段，让我们重新在正确的时间，开启这些基因的表达，有一天我们就有可能实现像科幻电影里面所说的，重启再生，让一切损伤皆可自愈。
当然最后我想说的是，希望大家对再生医学这个领域要有更多的耐心，也希望大家能够继续关注，而且支持再生医学的研究，谢谢大家。
