2024年末的时候，《自然》子刊Nature Medicine列出了将在2025年对医学领域产生重大影响的11项关键临床试验—“Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025”，其中以一项朊病毒病基因治疗试验列居首位。

这可能会引起基因治疗领域对朊病毒病的研发兴趣和热情。

朊病毒病是一种罕见的、致命的神经退行性疾病。朊病毒病是一种一旦致病100%必死的疾病，目前没什么可以治疗的手段。

朊病毒病AAV基因项目

2025年2月28日，Apertura Gene Therapy宣布，正在支持推进一款治疗朊病毒病的基因治疗方法，该项目由麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所和Whitehead研究所开发，由Broad研究所Vallabh-Minikel实验室所领导。

根据披露，该朊病毒基因治疗项目结合了Broad研究所和Whitehead研究所的两项尖端技术，Jonathan Weismann博士实验室设计的CHARM表观遗传编辑平台和Ben Deverman博士实验室设计的工程AAV TfR1衣壳。

该朊病毒基因治疗通过CHARM（Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase）来靶向和沉默编码致病蛋白的基因，由Apertura公司的AAV TfR1衣壳进行有效载荷。AAV TfR1衣壳通过与人TfR1受体结合结合，从而能够有效地穿过血脑屏障，使其能够通过静脉给药途径将治疗靶向递送至中枢神经系统 （CNS）。

Apertura公司表示，将基于TfR1衣壳在癫痫项目中的临床前数据和监管经验，作为朊病毒项目的开发指导。在这一指导的帮助下，Broad的研究小组旨在快速推进该朊病毒项目的临床。

朊病毒病碱基编辑项目

2025年1月14日，美国哈佛大学刘如谦、Broad 研究所Sonia Vallabh、Eric Minikel共同通讯在Nature Medicine在线发表了一篇文章——In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease。该研究中，研究人员通过腺相关病毒载体进行体内胞嘧啶和腺嘌呤碱基策略，以永久修饰PRNP基因座，从而在小鼠脑中实现PrP敲除。

全身注射编码BE3.9max的双腺相关病毒PHP.eB和安装PRNP R37X的sgRNA（single guide RNA），编辑效率达到37%，小鼠大脑中的PrP减少50%，以及接种了代表朊病毒疾病最常见的散发和遗传亚型的致病性人类朊病毒分离物的转基因人类PRNP小鼠的寿命延长52%。

在研究中，研究团队进一步改造了碱基编辑系统，以提高体内效力和降低非靶向组织中碱基编辑器的表达，从而导致小鼠脑中PrP平均减少63%，病毒剂量降低了6.7倍，在人类细胞或小鼠组织中没有检测到预期临床意义的脱靶编辑。这些发现支持了体内碱基编辑作为朊病毒疾病一次性治疗的潜力。

进入临床的朊病毒ASO疗法

Ionis Pharmaceuticals正在开发一种治疗朊病毒病的反义寡核苷酸（ASO）药物ION-717。

目前，ION-717正在一项1/2期临床试验中进行测试，以评估其对朊病毒病患者鞘内给药的安全性、耐受性、药代动力学以及药效。截至目前，全球已有16个ION-717的临床试验点，首批数据有望在2025年底公布。

该试验也正是被Nature Medicine列为“Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025”的临床试验之一。

小结

朊病毒病是一种一旦致病100%必死的疾病，目前没什么可以治疗的手段。

随着科学技术的不断进步，各类有潜力的朊病毒病治疗方式也逐渐涌现，除了以上所述的基因治疗之外，也有团队利用iPSC技术进行朊病毒病的治疗开发。

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/apertura-gene-therapy-supports-the-broad-institute-in-development-of-gene-therapy-for-prion-disease-using-engineered-aav-capsid-targeting-tfr1-for-cns-delivery-302388131.html

2.https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w

3.https://www.nature.com/articles/s41591-024-03383-y