（来源：DrugAI）

对不良药物反应(ADR)的可靠预测与预防是新药研发中的一项关键挑战。先进的数学和计算建模方法，通过结合对ADR机制的前沿理解以及系统收集的数据以弥补知识空白，已成为模型指导药物发现与开发(MID3)的核心组成部分。这些方法为药物研发早期阶段的安全风险预测与缓解提供了精确的定量化框架。

针对上述问题，利物浦大学、莱顿大学、艾伯维以及阿斯利康等多机构研究人员于2025年10月27日在《Nature Reviews Drug Discovery》期刊上发表综述文章，题为“Quantitative systems toxicology: modelling to mechanistically understand and predict drug safety”。

文章重点介绍了定量系统毒理学(QST)领域的最新进展，包括前沿研究现状以及来自创新药物倡议(IMI)2 TransQST项目的研究成果。文中展示了若干QST模型，这些模型用于描述药物暴露后心血管、胃肠、肝脏及肾脏等生理功能的紊乱情况，并提出了这些模型在药物发现与开发中的应用建议。

背景

安全性是药物发现与开发中造成高淘汰率的主要原因之一，因此在药物研发流程中的关键决策节点始终是重点考量因素。历史上，动物模型的药物候选物测试数据在这些决策中起到了至关重要的作用。然而，近年来出现的新方法学，如复杂的体外模型以及计算建模与模拟，正受到越来越多的关注，被视为动物实验的替代方案。

定量系统毒理学(QST)在药物发现与开发中，被定义为一种通过整合计算与实验方法，从定量与机制层面理解并预测药物对机体的毒性效应的研究方法。QST模型有潜力提升候选化合物在跨阶段安全性评估中的可信度，并为推进项目至监管申报阶段的决策提供支持。这类模型能够根据其范围与数据可用性，描述同靶点-同通路毒性(即夸大药理作用)、同靶点-异通路毒性以及非靶点毒性，从而提升安全性评估的精确度，并增强对候选药物非临床安全性数据的信心。阿斯利康的一项内部分析显示，在临床试验中因安全性原因被终止的化合物，其前期非临床安全性信心水平普遍较低，相比之下，信心较高的化合物成功率更大。

定量系统病理学

定量模型概述

定量建模方法通常包括两大类，分别为经验型数据驱动模型与机制型知识驱动模型。这两种方法还可以结合使用，将经验数据与机制见解相融合以增强预测能力。相关定义与对比见表1。

表1 建模方法定义以及适用背景

经验型数据驱动模型的典型代表包括药代动力学与毒代动力学(PK与TK)模型以及药效动力学与毒效动力学(PD与TD)模型，以及它们的组合形式PK-PD和TK-TD模型。这类模型对数据依赖性强，预测能力通常局限于模型开发所基于的经验数据范围内，在外推到其他条件时可能失准。

机制型知识驱动模型的典型例子包括生理学基础药代动力学模型(PBPK)、定量系统药理学(QSP)模型、定量系统毒理学(QST)模型。QST模型用于探索安全风险与毒性机制，在相关患者群体背景下，结合药物的物理化学特性，整合靶点和非靶点作用，并基于组织或器官层面的动力学理解，来预测潜在的毒性反应。

QST模型挑战

用于药物安全性研究的机制性模型，即QST(定量系统毒理学)模型，尚处于发展阶段，既有研究案例较少，也面临独特的挑战。其中一个关键困难在于毒性机制的不确定性，即毒性究竟是由靶点介导还是非靶点介导所致。目前对于化合物-靶点相互作用与临床不良反应之间的机制性联系仍缺乏清晰认识。因此，未来的实验方案可能需要调整，增加对组织或器官反应的时间序列测量，以捕捉损伤与修复过程的动态行为，从而为QST建模提供支持性数据。

理想情况下，QST模型应能够在药物研发的任何阶段预测毒性，既包括在特定患者亚群中识别潜在风险，也能在更广泛人群中进行安全性评估。然而，要在模型中准确反映患者亚群的差异性，需要充分考虑人群异质性及其与特定毒性机制的关联。因此，QST面临的核心挑战主要包括处理不确定性来源以及理解人群多样性，以实现对药物毒性的高灵敏度与高特异性预测。

构建QST模型的关键考量与建议

QST模型通常旨在重现器官生理功能的动态特征、药物扰动后的生物响应，以及在可逆性毒性下机体稳态恢复的过程。这类模型的生物学描述可跨越多个层级，从分子、细胞、组织、器官到系统水平，其输出往往与临床安全性终点指标直接相关。QST模型能够支持的典型决策包括靶点或化合物优先级排序、体内毒理学研究设计、首次人体试验(FIH)剂量选择、风险缓解策略、临床试验设计以及患者入组标准的设定，甚至可用于支持终止化合物开发的决策。综合以上考量，构建QST模型时可遵循以下分步策略：1)建立坚实的生物学理解基础;2) 明确定义模型的研究问题与应用背景;3)识别并明确数据需求与模型评估计划。

QST模型开发

定量系统毒理学(QST)模型的开发(图1)需要整合多种数据类型(①)与建模技术(②)，这些通常包括药物的药代动力学信息、细胞和器官水平的生理模型、毒性机制以及毒效动力学标志物。细胞系统与生理模型可进一步扩展，纳入分子网络模型，以探究潜在的附加毒性机制。近年来，人们对利用大规模组学数据中的信息兴趣日益增长，尤其是毒理基因组学数据。这些数据越来越常被用于研究药物引发的分子反应，并在QST建模中作为细胞或组织反应的代理指标。理想的QST模型应结合组织层面的药物暴露信息、器官生理结构、分子网络模型以及跨越多个生物组织层级的分子与功能变化的定量测量。通过“预测-学习-验证”的迭代循环(③)，可不断优化与验证模型预测毒性风险的准确性，综合利用非临床及临床数据。

图1 QST模型的构建与验证

QST模型的评估与优化

在建立QST模型之后，首先需要进行模型验证，以确保模型按照其最初的设计规范被正确实现。验证过程包括检查模型的代码、方程式与算法是否存在错误，确认计算模块按预期运行、无程序漏洞，并确保数学运算能够正确体现模型所依据的理论框架。验证的核心目标是确保模型的技术实现正确。模型确认旨在评估模型在多大程度上能够真实反映其拟模拟的现实生物系统。该过程重点在于通过与实证数据对比，建立模型的可信度与相关性。验证过程通常包括展示模型能在多种条件下准确再现实验观察到的生物学现象，确保模型能够可靠预测相关的生物学终点(例如血清中的损伤生物标志物)，并确认模型在其既定用途范围内适用。模型确认是一个迭代过程，需要与实验数据持续互动，并在必要时对模型参数进行调整，甚至重新评估模型结构与假设，以提升预测精度。其中，Gall等人开发并验证的胃肠道QST模型如图2所示。

图2 胃肠道毒性模型的开发实例

已通过验证的模型版本应当系统化地管理与分发，并附带详细的文档说明，以确保模型的可重复性并促进持续发展。多个开放数据库与资源可为此提供支持，包括FAERS、SIDER、BioStudies、Open Targets。此外，BioModels数据库提供了多种具有生理相关性的机制模型，促进了模型的可获取性与可重复使用性。

基于器官的QST模型

心血管系统

心脏毒性是药物开发中的一项关键安全关注点。近年来，针对药物诱导性心脏毒性的研究出现了许多创新方法，用于预测药物引发心脏毒性的数学模型现已被制药行业广泛采用。心脏QST模型旨在刻画整个心血管系统生理的失调过程。这种系统性建模的最佳实例是基于人类的建模与仿真，用于预测药物诱发的致心律失常性不良反应。除预测致心律失常风险外，药物诱发的心肌收缩功能障碍同样是药物开发中的一大挑战。此外，另一研究重点是对药物的血流动力学效应进行表征，这包括血压、心率与心肌收缩力的变化。

整合了高通量离子通道筛选数据的心脏电生理QST模型，现已在药物发现中常规用于筛选工具，其预测结果可直接为心脏安全性评估提供依据。此类模型可在药物先导化合物识别与优化的早期阶段投入应用，辅助决策。这类建模与仿真研究的结果不仅仅是对化合物的心血管安全性终点的预测，更重要的是揭示心脏毒性作用的机制基础，并识别可能出现这些毒性反应的特定患者群体特征。这为一系列新兴概念奠定了理论与技术基础，例如心脏学中的数字孪生预测建模以及用于新疗法虚拟测试的计算机模拟试验。图3给出了一个相关示例。

图3 用于预测药物诱导性致心律失常心脏毒性的虚拟体外试验平台概览

胃肠系统

在首次人体试验前，评估候选治疗方案的胃肠道风险是肿瘤药物研发中一个关键且常见的安全性问题，但目前缺乏定量可靠的预测方法。既往有研究通过建立药物诱导的上皮细胞动态模型，展示了基于临床前数据预测癌症治疗相关胃肠道不良事件的可行性。然而，针对肠道毒性建模的研究仍然相对有限。TransQST项目的重要目标之一是推动并拓展该研究领域。研究联盟重点开发胃肠道QST建模策略，以应对关键安全性问题。图2展示了模型构建的概念验证流程。

表2 QST项目示例

基于智能体建模提供了一种强大的计算框架，用于构建高级机制模型。在众多组织结构中，肠隐窝尤其适合用于构建基于智能体的模型，因为目前已积累了丰富的单细胞层面数据与信号通路信息。多项基于智能体的模型已被提出，用以描述上皮细胞的复杂性与动态特征。

肝脏

药物性肝损伤(DILI)是导致药物研发失败与上市撤回的主要原因之一，因此，早期预测DILI是药物开发中的关键挑战。目前，最先进的用于体外推演与体内预测药物性肝毒性的计算工具之一是DILIsym，该模型由DILI-sim计划开发。近年来，分子组学数据在临床毒理学中被越来越多地用于理解与预测药物毒性风险。在TransQST项目中，研究团队还开展了多项不同方向的工作，以推动DILI预测方法的发展，其中包括若干利用组学数据的创新性研究方法，表3展示了若干正在开发的QST模型示例。

表3 QST模型在评估新兴形式毒性风险中的潜在用途

肾脏

肾脏在药物的分布与排泄过程中发挥关键作用，因此是药物诱导性肾损伤(DIKI)的常见靶器官。基于生理学基础药代动力学模型的模拟技术，已被制药企业广泛应用于以下方面，如肾功能受损患者的剂量优化、预测可能影响药物疗效与患者安全性的药物-药物相互作用。顺铂是研究最为充分的肾毒性药物之一，被广泛用作开发计算模型的代表性化合物，模型类型涵盖从毒代动力学-毒效动力学(TK-TD)方法到基于肾脏生理学机制的QST模型等多层次建模策略。在TransQST项目中，推进DIKI预测的研究工作重点在于开发以顺铂为代表化合物的原型QST模型，并基于新生成的大鼠前临床数据。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01308-z